Récipiendaire 2023 du prix Catalyseur de Lupus Canada

Chercheur

Joan Wither, M.D., Ph.D., FRCPC

Résumé de la proposition de recherche

L’un des principaux contributeurs à la morbidité et à la mortalité dans le lupus érythémateux disséminé est la néphrite lupique (LN), qui touche jusqu’à 65 % des patients et qui se caractérise par une variabilité considérable de sa réponse au traitement. La nature hétérogène du LN, ainsi que l’absence de biomarqueurs permettant de prédire la réponse au traitement au moment de la poussée, entraînent des retards importants dans l’escalade du traitement chez les patients ayant une faible réponse au traitement conventionnel, ce qui augmente le risque de lésions rénales. À l’heure actuelle, jusqu’à 30 % des patients atteints de LN développeront une insuffisance rénale et 15 % auront éventuellement besoin d’un traitement de remplacement rénal ou d’une transplantation, ce qui souligne le besoin urgent de meilleurs biomarqueurs pour identifier les patients ayant une forte probabilité de ne pas répondre au traitement conventionnel, ce qui permettrait d’intensifier leur traitement plus tôt dans l’évolution de leur maladie. Ceci est particulièrement important compte tenu de la disponibilité de nouvelles thérapies qui ont amélioré l’efficacité pour le LN lorsqu’elles sont ajoutées aux traitements conventionnels.

Le profilage transcriptionnel des biopsies rénales de patients atteints de LN suggère que des niveaux élevés d’expression génique induite par l’interféron tubulaire (IFN-I) sont associés à de faibles réponses thérapeutiques. Cependant, étant donné la nature laborieuse de cette technique, seul un petit nombre de patients ont été examinés. Nous avons récemment montré qu’une technique développée par notre collaborateur, le Dr David Brooks, qui mesure l’expression de la protéine IFN-I en tant que marqueur de substitution de l’expression du gène IFN-I, à l’aide de CyTOF, est un excellent marqueur de substitution de l’expression du gène IFN-I dans le lupus. Nous proposons ici d’adapter cette technique à la mesure de ces protéines dans des biopsies rénales, en utilisant la cytométrie de masse par imagerie. Cette technique peut être réalisée sur des coupes de tissus de routine enrobées de paraffine obtenues à des fins cliniques, et permet l’évaluation simultanée de jusqu’à 50 marqueurs/protéines de surface cellulaire dans une seule coupe de tissu. Étant donné que l’architecture tissulaire est préservée, l’expression des protéines IFN-I peut être localisée dans des compartiments tissulaires distincts et leur proximité avec diverses cellules immunitaires peut être examinée. Des tissus rénaux archivés provenant d’une cohorte de patients atteints de LN bien caractérisés pour lesquels nous avons déjà déterminé leurs résultats rénaux seront utilisés pour évaluer la faisabilité de l’approche et générer des données préliminaires à l’appui de l’utilité de la quantification de la protéine IFN-I en tant que biomarqueur pronostique des réponses au traitement.

Résumé à l’intention des profanes

La maladie rénale, appelée néphrite lupique (LN), est fréquemment observée dans le lupus, survenant chez jusqu’à 65 % des patients. Sa gravité et sa réponse au traitement sont très variables, jusqu’à 30 % des patients ne répondant pas au traitement, ce qui entraîne une diminution de la fonction rénale nécessitant une dialyse ou une transplantation dans 15 % des cas. Il est bien établi que l’induction d’une rémission complète après le traitement est essentielle pour préserver la fonction rénale à long terme, mais il est actuellement difficile de prédire qui répondra au traitement. Par conséquent, il y a un besoin urgent de nouveaux tests pour aider les médecins à identifier les patients ayant une probabilité plus faible de répondre au traitement conventionnel afin qu’un traitement approprié puisse être fourni.

Récemment, des niveaux élevés d’un marqueur inflammatoire, appelé gènes induits par l’interféron (IFN), dans les biopsies rénales de patients atteints de LN se sont avérés prédire de mauvaises réponses au traitement chez un petit nombre de patients. Bien que ces nouveaux résultats suggèrent que la mesure des gènes induits par l’IFN dans les biopsies rénales pourrait être utilisée pour prédire la réponse au traitement dans le LN, la technique utilisée pour mesurer ces gènes est coûteuse, prend du temps et nécessite des échantillons de tissus frais, ce qui empêche son utilisation comme test clinique. Nous avons récemment mis au point une technique permettant de mesurer les niveaux d’IFN dans le sang, en examinant les niveaux de protéines induites par l’IFN, plutôt que les gènes. Nous proposons ici d’adapter cette technique pour permettre la mesure des protéines induites par l’IFN dans les biopsies rénales. L’objectif de notre étude est de mesurer les niveaux de protéines induites par l’IFN dans les reins au moment d’une poussée rénale chez les patients atteints de LN et de déterminer si les niveaux de ces molécules peuvent être utilisés pour prédire la réponse au traitement. L’étude proposée a le potentiel d’améliorer les résultats rénaux en identifiant les patients au début de l’évolution de la maladie avec une forte probabilité de mauvais pronostic, ce qui permet l’initiation d’un traitement plus agressif.