Récipiendaire 2022 du prix Catalyseur de Lupus Canada

Chercheur

Éric Boilard, Ph. D.

Résumé de la proposition de recherche

Les plaquettes sont de minuscules fragments de cellules dans la circulation sanguine en charge de la prévention des saignements. Cependant, dans le lupus érythémateux disséminé (lupus), nos études et celles d’autres démontrent que les plaquettes peuvent aggraver la maladie. Ils produisent des molécules qui favorisent l’inflammation et peuvent boucher les vaisseaux sanguins, un processus connu sous le nom de thrombose. Comme il n’y a pas de remède contre le lupus, nous proposons d’examiner si nous pouvons traiter cette maladie par l’identification de molécules ciblables pertinentes pour la biologie plaquettaire.

Les plaquettes sont fabriquées par les mégacaryocytes, une cellule géante située dans les os et les poumons, ce qui les rend difficiles à étudier. Chaque mégacaryocyte peut générer jusqu’à 5 000 plaquettes. Dans ce projet, nous proposons d’étudier les mégacaryocytes dans le lupus afin de déterminer s’il existe des défauts dans ces cellules qui les favorisent pour générer des plaquettes dangereuses.

Nous utiliserons des modèles murins que nous avons générés et étudierons les mégacaryocytes dans les os et les poumons. Nous examinerons comment ces cellules produisent l’énergie dont elles ont besoin pour leurs fonctions et pour leur descendance plaquettaire, et déterminerons si ces voies sont déréglées dans le lupus. Nous ciblerons ensuite ces voies et examinerons les effets sur le développement de la maladie.

Nos résultats pourraient apporter un changement de paradigme dans la façon dont nous pensons à la classification et au traitement du lupus
grâce à l’implication d’une nouvelle cellule immunitaire sous-estimée : le mégacaryocyte. De nouvelles thérapies qui ciblent spécifiquement les fonctions immunitaires des plaquettes et des mégacaryocytes pourraient soulager les patients sans les rendre plus vulnérables aux saignements. Comme les mégacaryocytes produisent des milliards de plaquettes chaque jour, nous pouvons révéler comment cibler la descendance pathogène des mégacaryocytes, les plaquettes, directement à leur source.

Résumé scientifique

APERÇU

Notre laboratoire étudie le rôle des plaquettes et de leur cellule mère, le mégacaryocyte (MK), dans le lupus érythémateux disséminé (LED).

OBSERVATIONS PRÉLIMINAIRES

L’accumulation d’auto-anticorps et d’auto-antigènes dans le sang, la formation de complexes immuns (CI) et leur dépôt dans les organes jouent un rôle central dans cette pathogenèse. La régulation positive de l’interféron de type I (IFN), conduisant à l’expression de gènes régulés par l’IFN, caractérise également le LED. Nous avons constaté que les auto-anticorps ciblent les antigènes mitochondriaux dans le LED. En réponse aux CI dans le LED, nous avons constaté que les plaquettes libèrent des mitochondries nues. De plus, nous avons constaté que le récepteur Fc IIA pour les IgG (FcγRIIA), un récepteur pour les CI, accélère l’activation plaquettaire, la néphrite et la mortalité dans un modèle murin de LED. Nous avons en outre démontré qu’en fonction de l’expression de FcγRIIA, les plaquettes présentaient un transcriptome altéré présentant des gènes régulés par l’IFN et des voies mitochondriales dérégulées dans le LED. Comme les plaquettes sont anucléées, ces données indiquent que les MK, les cellules qui produisent les plaquettes et leur confèrent leur teneur en ARN, sont altérées dans le LED. Nous intégrerons ces résultats intrigants en examinant les MK dans le LED en mettant l’accent sur la bioénergétique des MK.

HYPOTHÈSE

Un environnement à tendance au LED reprogramme les MK en un phénotype pro-inflammatoire qui joue un rôle important dans la pathologie du LED.
OBJECTIF 1 : Évaluer les réponses des MK aux stimuli pertinents pour le LED
OBJECTIF 2 : Évaluer le phénotype des sous-populations MK endogènes dans le LED

APPROCHER

Nous évaluerons les MK dans des conditions saines et le LED avec une attention particulière à l’énergétique mitochondriale. Pour ce faire, nous évaluerons si certaines sous-populations de MK sont préférentiellement affectées dans le LED à l’aide d’omiques spatiales. Les études impliqueront des modèles murins de LED que nous avons développés.

RÉSULTATS

Ces résultats seront utilisés pour les demandes de subvention plus importantes visant à comprendre comment les MK contribuent au MVS. Les plaquettes sont maintenant reconnues comme des acteurs actifs de l’inflammation et de la thrombose. Les MK alimentent continuellement le feu avec de nouvelles plaquettes au phénotype pro-inflammatoire et pro-thrombotique.

On ne sait pas si et comment les MK sont touchés par le LED. Comme les MK produisent des milliards de plaquettes chaque jour, nous pouvons révéler comment cibler la progéniture pathogène des MK, les plaquettes, directement à leur source.